PROTAC 技術(shù)的出現(xiàn)及在學(xué)術(shù)界、工業(yè)界的持續(xù)探索，為小分子新藥研發(fā)打開了新的開發(fā)路徑，它使靶點從“不可成藥性”變成“可成藥性”的屬性，受到了廣泛的關(guān)注。特別是 2021 年之后，PROTAC 技術(shù)進(jìn)入了蓬勃發(fā)展的階段，越來越多的候選分子進(jìn)入臨床開發(fā)階段，然而，隨之而來的是發(fā)現(xiàn)這些分子普遍口服生物利用度低，成藥性成疑。藥欣生物創(chuàng)始人王澤人博士受邀請，從物理藥劑學(xué)的角度，和大家探討 PROTAC 分子的制劑開發(fā)面臨的挑戰(zhàn)，以及提高口服生物利用度的策略，介紹藥欣生物建立的差異化解決方案。

王澤人，美國猶他大學(xué)物理藥學(xué)博士，師從物理藥學(xué)鼻祖William Higuchi 教授?，F(xiàn)任深圳市藥欣?物科技有限公司董事長及首席科學(xué)官，全面負(fù)責(zé)公司科學(xué)發(fā)展策略和專業(yè)技術(shù)管理。王澤人博士曾任勃林格殷格翰制劑部代理副總裁，領(lǐng)導(dǎo)了多個重磅級新藥的處?工藝開發(fā)。王澤人博士專注于難溶性藥物的口服制劑開發(fā)，在口服固體制劑（片劑、硬膠囊劑及軟膠囊劑）、口服液體制劑（溶液劑及混懸劑）、控釋技術(shù)和注射劑（凍干粉針）等劑型開發(fā)領(lǐng)域積累了豐富經(jīng)驗。帶領(lǐng)團隊開發(fā)多項制劑新技術(shù)，涵蓋自乳化藥物遞釋系統(tǒng)技術(shù)（Self-Emulsify Drug Delivery System, SEDDS）、膠囊劑灌裝技術(shù)（包括軟膠囊及硬膠囊）、固體分散體制劑技術(shù)（包括噴霧干燥和熱熔擠出技術(shù)）及納米研磨技術(shù)。已發(fā)表同行評議論文和專利 30 余篇及多篇海報展示。

PROTAC 技術(shù)現(xiàn)在是新藥研發(fā)的熱點，

藥欣生物基于怎樣的考慮，

也切入該領(lǐng)域的研發(fā)工作

王博士：

PROTAC是一種全新的小分子化學(xué)藥的結(jié)構(gòu)設(shè)計理念和技術(shù)，它在“靶點 to 新分子” 這一階段提供了全新的思路，基于該理念設(shè)計出的新分子在臨床前研究中顯示了非常靚麗的數(shù)據(jù)和結(jié)果，具有極大的臨床治療潛力。目前以 Arvinas 為代表的新銳公司正逐步將自家的 PROTAC 候選分子推進(jìn)到了臨床階段，并取得了不錯的結(jié)果，我們非常希望這一技術(shù)能造福臨床患者。

雖然 PROTAC 在“靶點 to 新分子”階段取得了不錯的成績，但是在隨后的“新分子 to 新藥”階段則面臨著無法突破的成藥性問題。難溶和口服生物利用度現(xiàn)在幾乎成為 PROTAC 行業(yè)公認(rèn)的難點和瓶頸，不解決這兩個問題，可以說絕大多數(shù) PROTAC 分子研究很難推進(jìn)到臨床，導(dǎo)致前期研究工作付之東流。

藥欣生物還擁有非常系統(tǒng)的口服難溶制劑技術(shù)平臺 SpraySolTM。所以，我們在注意到PROTAC 面臨難溶和口服生物利用度低的成藥性瓶頸后，可以說很自然的切入對PROTAC 的研究。而且，目前國際上還沒有看到有較好的解決方案出現(xiàn)，我們的團隊經(jīng)過深入分析和探索后認(rèn)為，藥欣生物應(yīng)該在這個領(lǐng)域有所作為。

您是如何看待 

PROTAC 分子的

難溶和口服生物利用度的問題？

王博士：

在 PROTAC 分子出現(xiàn)之前，其實難溶已經(jīng)日益成為小分子開發(fā)面臨的難題了。有報道，已上市的口服新藥40%是難溶藥，而研發(fā)階段的新分子高達(dá) 90%的比例存在難溶問題。這其實都是基于靶點親和的新分子結(jié)構(gòu)設(shè)計理念的結(jié)果。

我們知道，所謂的靶點其實是蛋白質(zhì)的功能活性位點，這些活性位點大都是具有一定空間、高度疏水的空腔。一個好的候選分子應(yīng)該具有一定大小的分子量和較高的脂溶性才能占據(jù)這個空腔，同時還需要一些極性基團通過共價或非共價的相互作用力與空腔內(nèi)蛋白質(zhì)殘基建立較強的親合性?？梢哉f，候選分子親合性越高，活性就越強，但是也越難溶。

我們可以看到自 2000 年以來，尤其是 2010 年以來，新獲批的難溶口服小分子顯著的提高。他們逐漸突破了傳統(tǒng)的 Lipinski 的“五規(guī)則”（Ro5）以及 Veber 的可旋轉(zhuǎn)鍵/極性表面區(qū)域的規(guī)則，表現(xiàn)為分子量大、熔點高、脂溶性強、可旋轉(zhuǎn)鍵多、極表面積大等。而 PROTAC 的分子結(jié)構(gòu)實際上相當(dāng)于基于 2 個靶點親合的分子的嵌合體，因而分子量、熔點、脂溶性、可旋轉(zhuǎn)鍵和極表面積都是成倍增加，從而導(dǎo)致難溶問題的難度是進(jìn)一步加倍的增加。

從動力學(xué)角度來看，難溶會造成透膜擴散速率降低，而高分子量和不合理的結(jié)構(gòu)設(shè)計會進(jìn)一步造成 PROTAC 分子的透膜性降低。另外，很多文獻(xiàn)還報道 PROTAC 分子還存在的胃腸道中的不穩(wěn)定、外排、以及首過效應(yīng)的影響，這些都是造成口服生物利用度低的因素。

綜合來看，PROTAC 分子可以說是典型的 BCS 分類 4 類分子，即極難溶難滲透，因而成藥性差。歷史上，這類藥物分子的開發(fā)可以說一直是新藥開發(fā)的禁忌之地，并沒有現(xiàn)成的或成熟的制劑技術(shù)來解決，因此這類分子大概率在開發(fā)早期就會被認(rèn)為成藥性差而被拋棄。而現(xiàn)在，我們必須要正視和解決這類分子的成藥性問題。

難溶將會是 PROTAC 分子開發(fā)

非常挑戰(zhàn)的成藥性問題，

能詳細(xì)解釋一下

為什么難溶會造成成藥性問題？

以及，我們怎么理解成藥性？

王博士：

成藥性可以簡單的理解成前面講到的“新分子→新藥”的可行性。我們知道，任何一個新分子獲批成為藥物，必須經(jīng)過系統(tǒng)的安全、有效和依從性的評估，以及良好的可重復(fù)和穩(wěn)定生產(chǎn)的工藝評估。為降低新藥發(fā)現(xiàn)到新藥開發(fā)失敗的風(fēng)險和概率，在新分子發(fā)現(xiàn)的后期通常都會對所發(fā)現(xiàn)的新藥分子從上述評估的角度進(jìn)行成藥性評估（Developability Assessment），而難溶可以說與這其中任何一個評估都息息相關(guān)。

從安全有效性角度而言，我們需要充分了解該藥物在體內(nèi)的暴露量與療效和毒性之間的關(guān)系，了解其治療窗口，才能進(jìn)行評價，進(jìn)而未來指導(dǎo)臨床用藥。倘若藥物難溶難吸收，藥物在體內(nèi)的血藥水平上不去，那么既無法知道治療效果，也無法評價安全劑量。這樣的話，這樣的分子在臨床前可能就死掉了，即便勉強上臨床，也幾乎無法進(jìn)入到臨床 2 期。

從依從性角度而言，我們可以看到，已上市的難溶藥分子，普遍存在 2 個問題：一個是服用劑量大、藥片多，也就是常說的“pill burden”；另一個是飲食效應(yīng)，也就是“food-effect”；Pill-burden 相信很多人都有感觸，一次吃藥要吃很多片或者很多粒，常見的 4 片起，6 片 8 片也不少見。假如需要吃多個藥的話，那真是一把藥，開玩笑的說，這是把藥當(dāng)飯吃。對者來說，這其是個很大的負(fù)擔(dān)，尤其是老年人。

飲食效應(yīng)，即高脂飲食條件下，體內(nèi)口服吸收相比空腹而言有顯著的提高。這看起來似乎是個好事，但其實給臨床患者用藥帶來很大的不確定性。因為飲食習(xí)慣差異和文化差異，素食者和肉食者，食物中脂肪量差異是很大的。脂肪量不夠，則藥物吸收不足，從而降低治療效果。而脂肪量太過，則造成藥物吸收過大，又可能造成毒副作用。因此，治療期間倘若沒有控制好脂肪量，患者的血藥水平就波動很大，對治療的影響很大。由于難溶藥很多都是抗腫瘤藥，可以想象這對于腫瘤患者的負(fù)擔(dān)。晚期腫瘤患者往往胃腸就不太好，高脂飲食本身就是一種負(fù)擔(dān)，如果因為脂肪量攝取不足造成療效不佳，患者的生命都會有危險。所以現(xiàn)在中美的新藥研發(fā)指南都提到了鼓勵開發(fā)降低飲食效應(yīng)的制劑。

說回到 PROTAC，我們看到包括 Arvinas 的 ARV -471 和 ARV-110 在內(nèi)的臨床階段PROTAC 分子，其臨床試驗方案都采取的餐后給藥，以促進(jìn)吸收。這在未來是必然會面對飲食效應(yīng)的臨床問題。

從生產(chǎn)工藝角度而言，要解決難溶吸收問題，必然采取了特殊的制劑生產(chǎn)工藝，這將需要系統(tǒng)的工藝研究，能實現(xiàn)從實驗室→中試放大→注冊商業(yè)化生產(chǎn)驗證的全流程，這對于工藝本身，以及技術(shù)團隊、經(jīng)驗 know-how、設(shè)備、輔料都有很高的要求。所以，綜合來看，解決難溶問題，才能提高新分子的成藥性。目前 PRTOAC 技術(shù)主要是化學(xué)家和生物學(xué)家們?yōu)橹鳎梢灶A(yù)見，制劑學(xué)家將在未來發(fā)揮關(guān)鍵性的作用。

目前國際上制藥界

有不少針對難溶問題的新技術(shù)報道

這些新技術(shù)是否解決了

口服生物利用度低的問題？

王博士：

前面我們分析過 PROTAC 的難溶和低口服吸收的問題，雖然目前國際上制藥界提出了不少針對難溶問題的制劑技術(shù)，這些技術(shù)對于在 90 年代和 00 年代開發(fā)的難溶藥確實有幫助，但是對于近 10 多年出現(xiàn)的難溶藥，特別是 PROTAC 分子，其所能解決的成藥性問題非常有限。這里，我們對這些技術(shù)逐一進(jìn)行分析，為什么這些技術(shù)無法解決近期出現(xiàn)的難溶藥造成的成藥性問題。

（1）納米晶技術(shù)

納米晶技術(shù)是通過外力減少藥物晶體的粒徑擴大表面積，從而提高溶出速度，進(jìn)而促進(jìn)吸收的方法。這是一種比較通用的技術(shù)，雖然根據(jù) Ostwald-Freundlich 方程，晶體的粒徑越小，其溶解度越大，似乎難溶藥都可以應(yīng)用。但該方程所述的溶解度的提升是需要在粒徑達(dá)到 0.1 納米以下后才能體現(xiàn)，目前的納米晶技術(shù)最多只能達(dá)到幾十納米的粒徑，因而無法顯著提高溶解度。因此實際上這個技術(shù)只是解決動力學(xué)的問題，無法解決熱力學(xué)的問題，也就是說只能提高溶出速率，實際上對于近年來出現(xiàn)的難溶藥的吸收改善是非常有限的。而很顯然，PROTAC 分子就是平衡溶解度很低的分子，納米晶技術(shù)的幫助非常有限。

（2）脂質(zhì)制劑技術(shù)

這類技術(shù)包括脂質(zhì)輔料助溶、乳化或微乳化、膠束、以及脂質(zhì)體技術(shù)。這些技術(shù)的主要特點是選擇合適的脂質(zhì)輔料將藥物溶解形成高濃度的藥物濃度，當(dāng)這些脂質(zhì)分散在介質(zhì)中，藥物分子可以高濃度接觸水系介質(zhì)，迅速提高藥物在水溶液中的濃度。而微乳化、膠束和脂質(zhì)體由于粒徑很小，表現(xiàn)出極大的表面積，也提高了藥物從脂質(zhì)輔料到水系介質(zhì)中的擴散速度。

該類技術(shù)最關(guān)鍵的就是需要有合適的脂質(zhì)輔料來溶解藥物，但實際上近期的難溶藥的熔點都非常高（150 °C 以上），這些藥物因為有非常高的晶格能，無法在脂質(zhì)輔料溶劑達(dá)到足夠的溶解度（比如，100 mg/mL），因而脂質(zhì)制劑技術(shù)應(yīng)用在這類難溶藥上難度很大。

（3）環(huán)糊精包合技術(shù)

眾所周知，環(huán)糊精增溶的原理是其大環(huán)脂溶性空腔的結(jié)構(gòu)可容納脂溶性結(jié)構(gòu)的分子。所以該技術(shù)需要先通過溶解藥物分子讓其脂質(zhì)結(jié)構(gòu)插入環(huán)糊精的大環(huán)空腔，另外，由于理論上其增溶基本是環(huán)糊精與藥物分子是等摩爾，所以，環(huán)糊精用量較大，而實際上一般環(huán)糊精用量是藥物的 5-10 倍。

目前，還沒有看到有環(huán)糊精與 PROTAC 包合親和的系統(tǒng)研究評估的報道，環(huán)糊精能否高效包合 PROTAC 分子還未知，而包合的工藝過程和大量環(huán)糊精的用量，對制劑開發(fā)也是非常大的挑戰(zhàn)。

（4）無定形固體分散體技術(shù)

無定形固體分散體技術(shù)的原理是通過破壞藥物晶體結(jié)構(gòu)，讓藥物分子以無定形狀態(tài)制備固體制劑。無定形藥物在接觸水系介質(zhì)后，會短時間以過飽和濃度存在，也就是“降落傘-彈簧效應(yīng)”，進(jìn)而提高擴散滲透能力，提高口服吸收。

因為一般情況下，無定形固體的過飽和濃度要顯著高于飽和溶解度。通過選擇合適的高分子抑晶劑，能顯著延長藥物在水系介質(zhì)中的過飽和時間。

然而，非常可惜，據(jù)我們的研究發(fā)現(xiàn)，近 10 年來的新難溶藥，包括 PROTAC 類分子，這類分子在水系介質(zhì)中的過飽和濃度并不會因為無定形狀態(tài)有顯著提高，甚至跟飽和溶解度相差不大，因此現(xiàn)有的無定形技術(shù)對改善 PROTAC 分子的溶解度和口服吸收改善效果非常有限。

以上是從理論上的分析，從工藝角度而言，現(xiàn)有的無定形技術(shù)面臨的難題也很大。

根據(jù)不同的制備工藝，無定形固體分散體可以由熱融擠出和噴霧干燥兩種技術(shù)。熱融擠出工藝要求原料藥可以在 150 °C 左右熔融，從而與高分子輔料一起形成無定形固體分散體。這個技術(shù)在 90 年代和 00 年代非常流行，但是近 10 多年發(fā)現(xiàn)的難溶藥的原料藥的熔點都是遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過 150 °C，大多超過 200 °C。因而熱融擠出技術(shù)無法發(fā)揮作用。

采用噴霧干燥技術(shù)制備無定形固體分散體的應(yīng)用范圍較大，有很多成功案例。但是，噴霧干燥技術(shù)首先要求原料藥溶解在可以進(jìn)行噴霧干燥的溶劑中（通常沸點在100 °C 以下），因為目前大多數(shù)難溶藥，特別是 PROTAC 藥物，在幾乎所有溶劑中都不溶，或者達(dá)不到足夠的溶解度，因而限制了噴霧干燥無定形固體分散體技術(shù)在這類難溶藥開發(fā)中的適用性。

另外，現(xiàn)有的無定形固體分散體技術(shù)眾所周知的技術(shù)缺陷，包括老化析晶、化學(xué)穩(wěn)定性，也進(jìn)一步提高了該技術(shù)的開發(fā)難度。

口服難溶藥制劑平臺 SpraySol™在

 解決 PROTAC 分子的

口服生物利用度較低的問題時 

有什么優(yōu)勢？是否能在臨床得到應(yīng)用？

王博士：

目前的口服難溶藥制劑平臺 SpraySol™已經(jīng)在多個 PROTAC 分子的口服吸收實驗中取得了很好的結(jié)果，在犬試驗中，將個位數(shù)的口服絕對生物利用度提高到 30%以上，最高可達(dá)到 80%左右。SpraySol™ 技術(shù)在解決飲食效應(yīng)的問題中也取得了很好的效果，可以顯著降低 PROTAC 分子的飲食效應(yīng)，降低空腹或餐后用藥的體內(nèi)吸收差異。

SpraySol ™技術(shù)是基于噴霧干燥的新一代無定形固體分散體技術(shù)，這項技術(shù)的核心特點就是噴霧干燥，和新一代無定形固體分散體技術(shù)。

之所以說新一代無定形固體分散體技術(shù)，是為了區(qū)分現(xiàn)有的無定形固體分散體技術(shù)，也就是前面分析過的內(nèi)在缺陷：老化結(jié)晶，以及難溶藥（如 PROTAC）分子過飽和溶解度提升有限問題。

SpraySol™ 技術(shù)通過對化合物的參數(shù)分析，制定出適合的組合體系，創(chuàng)建對無定形化合物熱力學(xué)更穩(wěn)定的微環(huán)境，克服現(xiàn)有無定形固體分散體技術(shù)的不足，同時降低老化結(jié)晶的問題，進(jìn)而有效提高體內(nèi)的表觀釋放速率和溶解度。

SpraySol™ 的高技術(shù)門檻，在于 SpraySol™是完全不同于現(xiàn)有的無定形固體分散體技術(shù)，在于對處方設(shè)計中從熱力學(xué)角度構(gòu)建有利的微環(huán)境，需要一定的物理藥劑學(xué)理論背景，而不是僅僅通過高通量的篩選實現(xiàn)。此外，由于處方設(shè)計不同于現(xiàn)有技術(shù)，對于后續(xù)的工藝優(yōu)化和放大生產(chǎn)帶來的更多的是 know-how 的經(jīng)驗積累。

另外，我們的技術(shù)之所以選擇基于噴霧干燥也是針對 PROTAC 這類難溶藥分子的考慮。如前所述，PRORAC 分子熔點一般較高，從工藝并不適用熱熔擠出，而且，HME 在進(jìn)行早期開發(fā)和工藝優(yōu)化時，消耗原料更高，這對 PROTAC 分子的早期制劑開發(fā)負(fù)擔(dān)是比較大的。相反，噴霧干燥在合適的溶劑的情況下對物料的要求要低的多，甚至低至 100mg 都可以進(jìn)行，因此在早期探索研究時，優(yōu)勢更明顯。目前我們的SpraySoll™ 技術(shù)可拓展從早期探索到注冊生產(chǎn)全過程。圍繞該技術(shù)平臺的許多項目已經(jīng)申請了多個 PCT 專利，進(jìn)入多個國家。

在投入臨床的過程研究中，SpraySol™技術(shù)平臺已經(jīng)在逐步完善管線產(chǎn)能問題，向商業(yè)化生產(chǎn)邁進(jìn)。 目前依托SpraySol™技術(shù)平臺相關(guān)的產(chǎn)線中，HLK-1001 已經(jīng)獲得 FDA 的認(rèn)可，完成在美國的臨床研究，另一個項目已向 FDA 提交 IND。此外，還有多個高熔點高脂溶性的分子在推進(jìn)，IIT 研究結(jié)果達(dá)到預(yù)期。

PROTAC 分子方面，我們已經(jīng)對進(jìn)入臨床的典型分子進(jìn)行的處方改造，在動物體內(nèi)得到了預(yù)期目標(biāo)，可顯著提高生物利用度，降低飲食效應(yīng)，還可進(jìn)一步降低給藥劑量。目前已與國內(nèi)外公司建立合作。

SpraySol™技術(shù)

如何助力 PROTAC 分子開發(fā)公司

造福更多患者呢？

王博士：

SpraySol™技術(shù)平臺創(chuàng)建后，為攻克難溶問題的過程提供了巨大幫助，相信這樣的高端制劑技術(shù)平臺可以通過商業(yè)化合作模式得到更好的應(yīng)用，助力難溶性 NCE 分子的開發(fā)，造福臨床患者。